von
"Seneszente (gealterte; Anm.) Zellen, die normalerweise vom Immunsystem eliminiert werden, sich aber mit zunehmendem Alter ansammeln, tragen zu verschiedenen Erkrankungen bei, darunter Stoffwechselstörungen und verminderte körperliche Leistungsfähigkeit. Während Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Krebsforschung gut untersucht sind, bleibt die Rolle des programmierten Zelltod-Liganden 2 (PD-L2) bei nicht-bösartiger, altersbedingter zellulärer Seneszenz unklar", schrieben Selim Chaib (Cedars-Sinai Health Sciences University/Los Angeles) und seine Co-Autoren, unter ihnen auch Moritz Weigl (Ludwig Boltzmann Institut für Traumatologie/Wien), in "Cell Metabolism" (doi: 10.1016/j.cmet.2026.08.014).
In den vergangenen 15 Jahren haben vor allem die Forschungen rund um PD-L1 (Ligand für den programmierten Zelltod 1) und dessen Rezeptor-Gegenstück PD-1 besondere Bedeutung erlangt. Krebszellen bilden oft vermehrt das PD-L1-Protein. Es unterdrückt das Erkennen der bösartigen Zellen durch das Immunsystem. Die im Jahr 2018 mit dem Medizin-Nobelpreis an den Japaner Tasuku Honjo und den US-Wissenschafter James Allison geehrte Entdeckung dieses Immun-Checkpoint-Mechanismus führte zur Entwicklung der modernen Immuntherapie gegen Tumorerkrankungen. Monoklonale Antikörper blockieren PD-1 oder PD-L1 und entfernen sozusagen die "Tarnkappe" der Krebszellen, unter der sie sich verbergen.
Die Autoren der neuen wissenschaftlichen Arbeit konzentrierten sich auf ein ähnliches Immun-Checkpoint-Protein: PD-L2. Es findet sich vor allem auf Immunzellen wie dendritischen Zellen, "Fresszellen" (Makrophagen) und Mastzellen. Bindet dieser Ligand in einer Art "Schlüsselfunktion" an den passenden PD-1-Rezeptor auf T-Lymphozyten, schützt das vor allem körpereigene Zellen vor gefährlichen Abwehrreaktionen.
Genau das könnte eine wichtige Rolle in Alterungsprozessen auch des menschlichen Organismus spielen. "Mit zunehmendem Alter oder bei Schädigung treten einige Zellen in einen Zustand ein, der als Seneszenz bezeichnet wird. Diese Zellen teilen sich nicht mehr, bleiben aber am Leben und verbleiben im Gewebe, anstatt zu verschwinden. Im Laufe der Zeit können sie Substanzen ansammeln und freisetzen, die Entzündungen auslösen und die normale Funktion umliegender Zellen stören", hieß es zu der Veröffentlichung der wissenschaftlichen Arbeit in "Science Daily".
Die Wissenschafter führten Experimente an gealterten menschlichen Zellen im Labor und an Mäusen durch. Dabei stellte sich heraus, dass PD-L2 offenbar dazu in der Lage ist, die an sich für ihren Abbau vorgesehenen Zellen vor dem Angriff durch das Immunsystem zu verbergen.
"Wir fanden heraus, dass PD-L2 in isolierten seneszenten menschlichen Zellen und während des Alterungsprozesses hochreguliert ist (vermehrt gebildet wird; Anm.) ...", schrieben die Autoren der Studie. An den Labormäusen kehrten die Wissenschafter den Mechanismus um. Sie züchteten Tiere ohne die Fähigkeit, PD-L2 zu bilden.
Das Ergebnis: "Alte PD-L2-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne PD-L2; Anm.) sammeln weniger seneszente Zellen als normale alte Mäuse ("Wildtyp"; Anm.) an. Ihre Sensitivität auf Insulin sowie ihre Griffkraft sind höher. Eine Anti-PD-L2-Therapie stellte die Insulinsensitivität in alten Wildtyp-Mäusen wieder her. PD-L2 fungiert als Immun-Checkpoint auf gealterten Zellen, ermöglicht ihnen so, der Eliminierung durch das Immunsystem zu entgehen und fördert ihr Fortbestehen im Alter."
Die Blockade der Funktion des PD-L2-Proteins verringerte hingegen die Zahl der seneszenten Zellen bei den Mäusen und verringerte altersbedingte Störungen. "Wenn wir einen Weg finden, dieses Protein zu blockieren, könnten wir dem Immunsystem helfen, diese Zellen zu beseitigen und möglicherweise altersbedingte Gesundheitsprobleme zu verbessern", sagte dazu James Kirkland, Hauptautor der Studie.
++ THEMENBILD ++ Projekt Zukunftsbild: Die Imaging & Optics Facility am ISTA Campus Klosterneuburg aufgenommen am Donnerstag, 29. August 2024. Das Imaging & Optics Facility Team unterstützt die Wissenschafter:innen am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) durch die Bereitstellung eines umfangreichen Geräteparks mit modernsten Mikroskopen und Durchflusszytometriegeräten sowie diverser Bildanalyse-Optionen.