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Trotz Standardbehandlungen wie Kompressionstherapie und verschiedene Arten der Wundversorgung heilen weniger als die Hälfte der venösen Beingeschwüre erfolgreich ab. Diese chronischen Wunden können jahrelang bestehen bleiben und Schmerzen, Mobilitätseinschränkungen, soziale Isolation und erhebliche Gesundheitskosten verursachen", schrieb die University of Miami Miller School of Medicine in einer Aussendung.
Zuvor hatten Jelena Marjanovic und Marjana Tomic-Canic in der wissenschaftlichen Zeitschrift ihre neue Arbeit zu den molekularen Ursachen des Ulcus cruris veröffentlicht (DOI: 10.1126/scitranslmed.adv4095). Venöse Beingeschwüre machen etwa 70 Prozent aller Beingeschwüre aus und betreffen bis zu drei Prozent der Allgemeinbevölkerung. "Obwohl sie eine erhebliche klinische und gesundheitspolitische Belastung darstellen, sind die molekularen Mechanismen, die heilende von nicht heilenden Wunden unterscheiden, noch weitgehend unerforscht", schrieben die US-Wissenschafter.
Um diese Forschungslücke zu schließen, kombinierte das Wissenschafterteam fortschrittliche Genomtechnologien mit einer klinischen Studie an Patienten mit venösen Ulzera (VLU). Die Studie begann mit der Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Gewebe aus chronischen venösen Geschwüren und gesunder Haut, um eine detaillierte "Karte" der zellulären Zusammensetzung nicht heilender Geschwüre zu erstellen.
Die Forscherinnen beobachteten zusätzlich betroffene Patienten, die sich einer Standardbehandlung unterzogen, um festzustellen, welche Wunden heilten und welche nicht. Gewebeproben, die bei Studienbeginn entnommen wurden, wurden mittels RNA-Sequenzierung analysiert und mit den über vier Wochen gemessenen Heilungsergebnissen verknüpft. Ulzera, die sich um mehr als 50 Prozent verkleinerten, wurden als abheilend eingestuft, während diejenigen, die diesen Schwellenwert nicht erreichten, als nicht heilend galten.
Die Analysen deckten grundlegende Unterschiede zwischen heilenden und nicht heilenden Ulzera auf. Chronische, nicht heilende Wunden zeigten eine weitverbreitete Unterdrückung der Immunaktivität, einschließlich einer beeinträchtigten Rekrutierung ("Anlockung"; Anm.) und Migration von Immunzellen in das verletzte Gewebe. Wichtige Entzündungsprozesse, die normalerweise bei gesunder Wundheilung aktiviert werden, fehlten weitgehend. Im Gegensatz dazu wiesen abheilende venöse Ulzera Genexpressionsmuster auf, die denen bei normaler akuter Wundheilung stark ähnelten.
Das Team stellte außerdem erhebliche Defekte in der Angiogenese fest, der Bildung neuer Blutgefäße, die Sauerstoff, Nährstoffe und Immunzellen zum geschädigten Gewebe transportieren. Nicht heilende Geschwüre wiesen weniger Blutgefäße und eine reduzierte Expression von Genen auf, die mit dem Gefäßwachstum in Zusammenhang stehen. Ein drittes Kennzeichen nicht heilender Wunden betrifft die Lymphangiogenese, die Bildung von Lymphgefäßen, die zur Regulierung von Entzündungen und zum Abtransport von Flüssigkeit und Zelltrümmern beitragen. Nicht heilende Ulzera wiesen weniger Lymphgefäße und einen reduzierten Transport von Immunzellen durch das Lymphsystem auf, was darauf hindeutet, dass sowohl die Rekrutierung als auch der Abtransport von Immunzellen beeinträchtigt waren.
"Die Wundheilung gleicht einer Symphonie, in der viele verschiedene Zelltypen und biologische Prozesse harmonisch zusammenwirken, um eine Wunde zu verschließen", erklärte Marjana Tomic-Canic. "Wir wollten verstehen, was passiert, wenn diese Harmonie gestört ist und warum manche Wunden trotz angemessener Behandlung nicht normal heilen."
Per Bioinformatik stießen die Wissenschafterinnen schließlich mehrfach auf die Aktivität des Gens PTEN. "PTEN ist ein bekanntes Tumor-Suppressorprotein, das zahlreiche zelluläre Signalwege reguliert. Die Aktivität des Gens war in nicht heilenden Ulzera erhöht und mit der Unterdrückung wichtiger Signalwege assoziiert, die an Zellmigration, Entzündung, Angiogenese und Gewebereparatur beteiligt sind", schrieb die Medizin-Uni im US-Bundesstaat Florida. Weitere Analysen bestätigten eine erhöhte PTEN-Signalgebung in Immunzellen und lymphatischen Endothelzellen chronischer Wunden. Die Forscher meinen, dass PTEN als zentraler Regulator fungiert, der viele der in nicht heilenden venösen Ulzera gestörten biologischen Prozesse gleichzeitig beeinflussen kann. "Besonders faszinierend an dieser Entdeckung ist, dass PTEN sich als zentrale Steuerungsinstanz erweist, die mehrere Heilungsprozesse gleichzeitig beeinflussen kann", sagte Jelena Marjanovic.
Um zu untersuchen, ob die gezielte Hemmung von PTEN die Wundheilung verbessern kann, behandelten die Forscher in Tiermodellen Wunden mit einem pharmakologischen PTEN-Inhibitor. Die PTEN-Hemmung führte zu einer verstärkten Rekrutierung von Immunzellen, einer verstärkten Entzündungssignalgebung, einer Stimulation der Angiogenese und Lymphangiogenese sowie zu einem beschleunigten Wundverschluss.
Ähnliche regenerative Effekte wurden in einem humanen Ex-vivo-Hautwundenmodell beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die PTEN-Hemmung dazu beitragen kann, mehrere Heilungsprozesse wiederherzustellen, die bei nicht heilenden Wunden beeinträchtigt sind. "Besonders spannend an diesem Befund ist, dass die gezielte Beeinflussung eines einzelnen Moleküls mehrere für die Wundheilung notwendige Prozesse wiederherstellen konnte", sagte Marjana Tomic-Canic. "Die Möglichkeit, so viele gestörte Signalwege gleichzeitig zu beeinflussen, weist auf einen vielversprechenden neuen Weg in der Forschung und Therapie chronischer Wunden hin."
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