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Der Ausgangspunkt der Entwicklung ist das in der Leber produzierte PCSK9-Enzym. An ihm setzen auch die derzeit effektivsten Medikamente zur Senkung des "bösen" LDL-Cholesterinspiegels, zum Beispiel monoklonale Antikörper, an. "Personen mit Varianten des PCSK9-Gens, die nicht funktionieren, weisen niedrigere LDL-Cholesterinwerte und weniger atherosklerotische Herz-Kreislauf-Ereignisse auf als Personen ohne diese Varianten", schrieben jetzt Scott Vafai (US-Gentechnik-Unternehmen Verve Therapeutics) und seine Co-Autoren im New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMoa2601283).
Die Entdeckung wurde bereits vor rund 20 Jahren gemacht. Seither sind mit monoklonalen Antikörpern gegen PCSK9 und anderen Hemmstoffen hoch wirksame Therapien entwickelt worden. Sie helfen speziell Menschen mit genetisch bedingten extrem hohen LDL-Blutfettwerten. Eine von 250 Personen oder 4,5 Millionen Menschen in Europa leiden an einer solchen familiären Hypercholesterinämie.
In den meisten Fällen wird die für die angeborene Stoffwechselerkrankung verantwortliche "Veranlagung" nur von einem Elternteil ererbt (heterozygot). Das bedeutet erhöhte, aber nicht extrem erhöhte Cholesterinkonzentrationen im Blut. Bei dieser Erkrankungsform ist das Herzinfarktrisiko im Alter zwischen 40 und 60 Jahren erhöht. Wird auf der anderen Seite die Veranlagung von beiden Elternteilen ererbt (homozygot), ist das besonders schwerwiegend. Die Betroffenen sterben zumeist schon im Kindesalter an schweren Herzinfarkten. Diese Form der Krankheit ist mit eins zu 500.000 aber sehr selten. Das Problem, so die Wissenschafter, liegt darin, dass 30 bis 50 Prozent der Betroffenen die notwendige regelmäßige Anwendung der Therapien innerhalb eines Jahres abbrechen. Neue Möglichkeiten für die langfristige Behandlung wären daher erforderlich.
Ein mittlerweile vom US-Pharmakonzern Eli Lilly aufgekauftes amerikanisches Biotech-Unternehmen ist dabei, eine Art Gentherapie bei familiärer Hypercholesterinämie zu entwickeln. Sie besteht aus einer gezielten Veränderung der Gene in den Leberzellen, welche das für die LDL-Blutspiegel entscheidende Enzym PCSK9 bilden. In kleinen Fettkügelchen (Nanopartikel) ist dabei eine Ribonukleinsäure-Kette verpackt, welche ein Genscheren-Produkt in die Erbanlage für das Enzym einschleust. Das führt zu einer Veränderung mit einem Funktionsverlust des PCSK9-Gens und somit dem Abbruch von dessen Produktion.
Nachdem das Prinzip in Tierversuchen erfolgreich getestet worden war, entschloss man sich zu einer ersten klinischen Studie der Phase I an Probanden. Es handelte sich um 35 Personen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die bereits an schweren Herzerkrankungen litten. Untersucht wurden sechs unterschiedliche Dosierungen (0,3 Milligramm bis ein Milligramm des Gentherapeutikums pro Kilogramm Körpergewicht) bei einmaliger Anwendung des in Entwicklung stehenden Behandlungsverfahrens.
Die Ergebnisse wiesen auf eine hohe Wirksamkeit hin. "Die dosisabhängigen mittleren Reduktionen des PCSK9-Spiegels reichten von minus 51 Prozent bei einer Dosis von 0,3 Milligramm pro Kilogramm bis zu minus 88 Prozent bei einer Dosis von einem Milligramm pro Kilogramm. Die entsprechenden Reduktionen des LDL-Cholesterinspiegels lagen zwischen minus neun Prozent bei der niedrigen Dosis bis zu minus 62 Prozent in der hohen Dosis mit einer absoluten Reduktion von minus 78 Milligramm pro Deziliter bei der höchsten Dosis", schrieben die Wissenschafter.
Ein entscheidender Vorteil dürfte sich bei der weiteren Beobachtung der Probanden gezeigt haben. "Die Reduktionen schienen während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums, der bei 15 Teilnehmern mindestens ein Jahr betrug, von Dauer zu sein", stellten die Fachleute fest. Leichte bis mittelschwere Reaktionen auf die Infusion der Gentherapie waren nur vorübergehend und beeinträchtigten die Behandlung nicht. Vorübergehend kam es auch zu Veränderungen der Leber-Laborwerte.
Bei Menschen mit erhöhten LDL-Blutfettwerten ist offenbar die langfristige bis lebenslange Behandlung entscheidend, wenn es um die Verhinderung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen geht. So führt die Senkung des LDL-Cholesterins um 39 Milligramm pro Deziliter Blut in einem Zeitraum von fünf Jahren zu um 22 Prozent weniger akuten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt etc. Menschen mit funktionslosen PCSK9-Genvarianten haben ein um 88 Prozent verringertes Lebenszeitrisiko für solche lebensgefährliche Ereignisse.
Bis zur Zulassung der potenziellen Gentherapie gegen familiäre Hypercholesterinämie dürften allerdings noch Jahre vergehen. So sind größere Wirksamkeitsstudien notwendig, die eindeutig einen Effekt auf Herz-Kreislauf-Leiden bei den Betroffenen nachweisen. Um Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie zu identifizieren und entsprechend zu behandeln, bevor es zu Komplikationen kommt, wären aber vor allem Cholesterintests zumindest einmal bereits im Kindesalter notwendig, fordern Experten.
Das undatierte Archivbild zeigt einen Wissenschaftler der Herz-Kreislauf-Forschung der Firma BASF in Ludwigshafen, der auf einem Auszug der Genomdatenbank Lifeseq DNA-Sequenzen betrachtet. Mit der 1996 von der BASF lizensierten Datenbank des kalifornischen Spezialisten Incyte sucht er nach Angriffstellen für neue Therapeutika. dpa (zu dpa-Themenpaket "Gentherapie" am 05.09.2000)
