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AATD ist eine relativ seltene, erbliche Stoffwechselerkrankung. Das Enzym Alpha-1-Antitrypsin wird in der Leber produziert. Kommt es zu einer Mutation in dem Gen, das die Bauanleitung für das Protein enthält, können die Ausschüttung und die Produktion des Enzyms behindert werden. Zu wenig Alpha-1-Antitrypsin im Blut kann dann mit der Zeit typischerweise Leber- und/oder Lungenschäden bewirken.
Der erste Verdacht bei einer Diagnose geht oft in Richtung Asthma oder COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung). Die Ursache für die starke Atemnot kann jedoch auch ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sein. Dieses Enzym erfüllt eine wichtige Schutzfunktion in der Lunge. Es ist der wichtigste Gegenspieler der sogenannten Neutrophilen-Elastase, die gebildet wird, um schädliche Bakterien in der Lunge zu bekämpfen. Bei einem AATD-Mangel kommt es jedoch zu einem Überschuss der Neutrophilen-Elastase, die dann auch Lungenbläschen angreift, bis schließlich ein Lungenemphysem entstehen kann.
Wenn ein schwerer A1AT-Mangel vorliegt und sich bereits ein Lungenemphysem gebildet hat, kann das Fortschreiten der Lungenschädigung durch Infusionen von Alpha-1-Antitrypsin verlangsamt werden. Es kann aus menschlichem Blutplasma von gesunden Spendern gewonnen werden. Trotz jahrzehntelanger Forschung gibt es bisher jedoch keine Therapie, die die Ursache der Krankheit direkt bekämpft.
Ein Forschungsprojekt der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie an der Med Uni Graz untersucht, wie das körpereigene "Reinigungssystem" der Zellen - die sogenannte Autophagie - gezielt gestärkt werden kann. Dabei spielt der Pregnan-X-Rezeptor (PXR) eine Schlüsselrolle. Dieses Molekül wurde als neuer Regulator der Autophagie entdeckt.
Durch seine Aktivierung - etwa mit bereits zugelassenen Wirkstoffen wie Rifampicin oder Hyperforin - könne der Abbau schädlicher Proteinablagerungen in den Leberzellen deutlich verbessert werden, teilte die Med Uni am Dienstag mit. Ziel des Grazer Projektes sei es, die molekularen Mechanismen dahinter besser zu verstehen und die therapeutische Anwendbarkeit zu prüfen. "Wir nutzen einen völlig neuen Zugang, indem wir das zelluläre Recyclingsystem gezielt aktivieren. Besonders spannend ist, dass wir auf bereits bekannte Wirkstoffe zurückgreifen können", erklärte Projektleiter Martin Wagner. Die Alpha-1-Antitrypsin-Foundation unterstützt das Projekt mit 200.000 US-Dollar.
Eine komplementäre Strategie verfolgt ein Projekt am Diagnostik- und Forschungsinstitut für Pathologie: Hier versuchen die Forschenden, das Protein Rubicon, das eine natürliche Bremse der Autophagie ist, gezielt zu hemmen. Vor allem will man die Anhäufung von toxischen Proteinen in der Leber reduzieren, ohne die Schutzfunktion von Alpha-1-Antitrypsin in der Lunge auszuschalten.
Zusätzlich entwickelt das Team eine innovative Plattform auf Basis virusähnlicher Partikel (VLP), durch die therapeutische Wirkstoffe gezielt in Leberzellen eingeschleust werden sollen. Dieses Projekt fördert die Alpha-1-Antitrypsin-Foundation zusätzlich mit 75.000 US-Dollar.
Die Multicenter-Studie "A1AT ModGen", geleitet von der Klinischen Abteilung für Allgemeine Pädiatrie an der Med Uni Graz, untersucht, warum manche Betroffene schwere Lebererkrankungen entwickeln, während andere symptomfrei bleiben. Rund 200 Patientinnen und Patienten werden in Kooperation mit führenden hepatologischen Zentren in Europa untersucht. Mithilfe von genetischen Analysen (Whole-Genome-Sequenzierung) will man bisher unbekannte Faktoren aufdecken, die den Krankheitsverlauf beeinflussen. Ziel ist es, Patientinnen mit hohem genetischen Risiko frühzeitig zu erkennen.
"Wir möchten verstehen, warum die Krankheit bei manchen Betroffenen schwer verläuft und bei anderen nicht. Dieses Wissen ist entscheidend, um gezielter eingreifen zu können", erklärte Studienleiter Benno Kohlmaier. Sein Projekt wird in Zusammenarbeit zwischen der Uniklinik für Kinder- und Jugendheilkunde und der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie durchgeführt.
07.09.2020, Schleswig-Holstein, Kiel: Flüssigkeit wird mit einer Pipette beim Landeskriminalamt in Kiel in ein Behältnis gefüllt. (zu dpa "Vom Rüttelapparat zum Pipettierroboter: LKA im technischen Wandel") Foto: Frank Molter/dpa +++ dpa-Bildfunk +++.
