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Eine neue Kollaborationsstudie des JKU Instituts für Biophysik (Leitung: Univ.-Prof. Dr. Peter Hinterdorfer) mit dem BOKU Institut für Molekulare Biotechnologie (Leitung: Miriam Klausberger, PhD) zeigt, dass SARS-CoV-2-Varianten aber nicht nur die Form ihres Spike-Proteins verändert haben. Das Virus konnte auch die Art, mit der es an menschlichen Zellen andockte, verändern.
Grundsätzlich muss jedes Virus abwägen: Es muss eine Balance finden zwischen Offenheit (um an Zellen anzudocken) und Kompaktheit/Steifheit (um dem menschlichen Immunsystem und Antikörpern zu entkommen). Frühe COVID-Formen waren sehr leicht und biegsam, aber bald wurde das Spike-Protein steifer. Der Vorteil aus Sicht des Virus: Die Delta-Variante konnte leichter an mehrere Stellen gleichzeitig andocken.
Die Linzer Forscher*innen haben nun festgestellt: Die Omikron-Variante ging einen anderen Weg - sie änderte die Art des Andockens. Das Spike-Protein wurde extrem kompakt. Das erlaubte ihm zwar nur, an einer Stelle anzudocken, das aber sehr viel fester und stabiler.
"Indem wir einzelne Spike-Proteine bei ihren Bewegungen beobachtet und einzelne Bindungsereignisse gemessen haben, konnten wir zeigen: Die Virusvarianten Delta und Omikron entwickelten unterschiedliche Lösungen für dieselbe Aufgabe - eine ausreichend starke Verbindung zum menschlichen ACE2-Rezeptor herzustellen, dem wichtigsten Eintrittstor des Virus in die menschlichen Zellen", erklärt Peter Hinterdorfer.
Das Spike-Protein bildet die bekannten Fortsätze auf der Oberfläche des Coronavirus. Seine drei beweglichen Spitzen können sich öffnen, um ACE2 und damit die menschliche Zelle zu erreichen. Ein offeneres und flexibleres Spike findet Rezeptoren rasch und kann möglicherweise mehrere ACE2-Moleküle gleichzeitig kontaktieren. Ein kompaktes Spike hat weniger Möglichkeiten für solche Mehrfachkontakte; dafür kann eine einzelne Bindung länger stabil bleiben.
Das internationale Forschungsteam verglich das ursprüngliche Wuhan-1-Spike mit neun der wichtigen Varianten: Alpha, Beta, Gamma, Delta sowie den Omikron-Unterlinien BA.1, BA.2, BA.5, XBB.1.5 und JN.1. Mithilfe der Hochgeschwindigkeits-Rasterkraftmikroskopie wurden die Bewegungen der Proteine im Nanometerbereich in Flüssigkeit und in Echtzeit aufgezeichnet. Anschließend ermittelte die Einzelmolekül-Kraftspektroskopie, wie schnell die Spikes an ACE2 auf lebenden Zelloberflächen banden, wie viele Bindungen sie ausbildeten und wie leicht sich diese wieder lösten.
"Delta war besonders gut für eine mehrfache Bindung geeignet und kontaktierte ACE2 häufig an zwei oder drei Stellen. Omikron, brauchte viel länger, band sich aber stärker", so der JKU Wissenschaftler.
Die Studie macht deutlich, dass der Faktor Beweglichkeit des Spike-Proteins allein nicht vorhersagen kann, wie erfolgreich eine Variante an den Menschen bindet. Auch die verfügbare Begegnungszeit zwischen Spike und Rezeptor, die chemische Passgenauigkeit ihrer Kontaktflächen, die Umgehung der Immunabwehr und der jeweilige Eintrittsweg in die Zelle spielen eine Rolle. Die Ergebnisse liefern damit einen umfassenderen Rahmen zum Verständnis der Virus-Anpassung und könnten helfen, neu auftretende Varianten zu bewerten sowie zukünftige Impfstoffe und antivirale Strategien zu entwickeln.
Die Studie wurde nun in der renommierten Fachzeitschrift Advanced Science publiziert.
Zur Studie: http://doi.org/10.1002/advs.77290
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LINZ - ÖSTERREICH: FOTO: APA/JKU
