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Ecaterina Dumbrava vom MD Anderson Cancer Center der Universität des US-Bundesstaates Texas und ihre Co-Autoren haben in der klinischen Studie der Phase I mit mehrfach vorbehandelten Karzinompatienten einen Wirkstoff des US-Biotech-Unternehmens PMV Pharmaceuticals untersucht. Es handelte sich bei den Kranken um Personen mit verschiedenen Krebserkrankungen, zum Beispiel mit Eierstock- und Brustkrebs. Die Krebszellen der Karzinome mussten eine bestimmte Mutation (Y220C) im p53-Gen aufweisen, das für die körpereigene Produktion des gleichnamigen Proteins kodiert.
"Das Protein p53 als zentraler Knotenpunkt mehrerer regulatorischer Signalwege überwacht die Zelle ständig auf Schäden der Erbsubstanz (DNA) und auf zellulären Stress. Aktiviertes p53-Eiweiß bindet an Schäden, die an der DNA entstanden sind und entscheidet über das Schicksal der betroffenen Zelle. So wird bei Defekten der Zellzyklus (Abläufe bis zur Teilung; Anm.) gestoppt. Es kann Zellalterung und programmierten Zelltod (Apoptose) einleiten", heißt es bei PMV Pharmaceuticals zu dessen Forschungsprojekten.
Die Onkologen gehen davon aus, dass rund 50 Prozent aller Karzinome mutiertes p53 aufweisen. Das bedeutet, dass das entstehende "Wächter-Protein" seine Funktion nicht erfüllen kann: Das Wachstum von (bösartigen) Zellen mit Genomschäden wird nicht gehemmt. Bei Eierstockkrebs trifft das auf mehr als 80 Prozent der Tumoren zu, beim aggressiven kleinzelligen Lungenkarzinom weisen 90 Prozent der Tumore solche Mutationen auf, bei Dickdarmkrebs rund 70 Prozent und bei Speiseröhrenkrebs mehr als 50 Prozent.
Der von dem US-Unternehmen entwickelte potenzielle Wirkstoff Rezatapopt ist ein kleines Molekül, das ganz spezifisch an p53 mit einer Y220C-Mutation bindet. Dadurch erlangt das Protein wieder seine normale Funktion. Der Wirkstoff kann als Tablette eingenommen werden.
"Insgesamt erhielten 77 Patienten Rezatapopt in einer von acht ansteigenden Dosierungen: 150 Milligramm, 300 Milligramm, 600 Milligramm, 1.150 Milligramm, 2.000 Milligramm und 2.500 Milligramm einmal täglich oder 1.500 Milligramm zweimal täglich", schrieben die Wissenschafter (N Engl J Med 2026 ; 394 : 872 - 883). Zwar hatten 76 der Patienten, somit fast alle, Nebenwirkungen, doch nur zwei von ihnen mussten die Behandlung deshalb abbrechen. Übelkeit und Erbrechen als sehr häufige Nebeneffekte klangen nach einer Behandlung der Symptome ab und konnten bei Einnahme des in Entwicklung stehenden Medikamentes mit Mahlzeiten verringert werden.
"Bestätigte Remissionen der Erkrankungen wurden bei verschiedenen Tumorarten beobachtet, darunter auch bei Eierstock- und Brustkrebs", stellten die Wissenschafter fest. Immerhin noch rund 20 Prozent der Patienten zeigten einen teilweisen Rückgang des Tumors oder überhaupt ein Verschwinden des Karzinoms. Für diese Patientengruppe mit bereits mehrfacher Vorbehandlung ohne dauerhaften Erfolg war das ein gutes Ergebnis. Eine Voraussetzung dafür war aber, dass zusätzlich zu der p53-Mutation nicht auch noch Mutationen im KRAS-Gen vorlagen.
Damit sei jedenfalls auch ein Wirksamkeitsnachweis für das Prinzip einer Reaktivierung von p53 zur Genom-Kontrolle auf DNA-Schäden von Krebszellen erreicht worden, schlossen die Autoren der Studie aus ihren Daten. Rezatapopt zielt an sich auf die p53-Mutation Y220C ab. Sie findet sich bei nur ein Prozent der Karzinome.
Doch laut einem ebenfalls am 26. Februar in "Cell Death and Disease" veröffentlichten weiteren Studie (https://doi.org/10.1038/s41419-026-08492-9) hat sich mittlerweile gezeigt, dass der Wirkstoff auch einen Effekt bei zwei weiteren Mutationen von p53 hat. Das lässt auch die Idee aufkommen, wonach man ein Medikament entwickeln könnte, das eine breite Wirkung bei p53-mutierten Karzinomen besitzt. Auf jeden Fall aber müssen noch viel größere Studien zu diesem Thema folgen.
Für die sogenannte zielgerichtete Krebstherapie, bei der Wirkstoffe ganz gezielt bestimmte Genmutationen von Krebszellen angreifen, wäre jener der "p53-Rekonstruktion" ein großer Fortschritt, weil diese Genveränderungen so oft vorkommen. Ein bekanntes und mit solchen Wirkstoffen gut behandelbares Krebsleiden ist beispielsweise HER2-positiver Brustkrebs, der etwa 15 Prozent der Mammakarzinome ausmacht.
ARCHIV - 07.09.2020, Schleswig-Holstein, Kiel: Flüssigkeit wird mit einer Pipette beim Landeskriminalamt in Kiel in ein Behältnis gefüllt. (zu dpa: «Was bedeutet DNA am Tatort? Experten-Treffen in Greifswald») Foto: Frank Molter/dpa +++ dpa-Bildfunk +++
