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Mit dem Einsatz von Biokatalysatoren in der Industrie können die Synthese von Chemikalien umweltfreundlicher gemacht oder unter anderem auch Wirkstoffe für die Pharmazie gezielter hergestellt werden. Die Forschenden der TU Graz und Universität Graz haben nun eine Methode entwickelt, um Enzyme am Computer präzise zu designen: Die Technologie funktioniert wie ein virtueller Baukasten. Die Technologie namens Riff-Diff baut die Proteinstruktur gezielt um das aktive Zentrum auf. Im Wissenschaftsjournal "Nature" haben die Forschenden der Arbeitsgruppe von Gustav Oberdorfer am Institut für Biochemie der TU Graz und ihren Kolleginnen und Kollegen der Universität Graz diese KI-gestützte Methode beschrieben.
"Statt das Pferd von hinten aufzuzäumen und Datenbanken danach abzugrasen, welche Struktur zu einem aktiven Zentrum passt, können wir Enzyme für chemische Reaktionen nun effizient und präzise im One-Shot-Verfahren von Grund auf gestalten", erklärte Oberdorfer. Er hat mit einem vom Europäischen Forschungsrat gestifteten "Starting Grant" (ERC) in den vergangenen Jahren eine Methode gefunden, um nicht in der Natur vorkommende Proteine mit spezifischen Eigenschaften am Computer zu designen.
Damit kann man am Computer für ein Protein Zehntausende leicht variierte Grundgerüste erzeugen. In der Simulation untersuchen die Forschenden dann, welches der Gerüste ein aus der Natur bekanntes, aktives Zentrum geometrisch aufnehmen kann, welches die katalytische Reaktion ermöglicht.
Wichtig für diese Entwicklung war der Fortschritt im Machine Learning, der nun das Design von wesentlich komplexeren Strukturen ermöglicht als zuvor. Die sogenannte Methode Riff-Diff (Rotamer Inverted Fragment Finder-Diffusion) kombiniert mehrere generative Machine-Learning-Modelle mit atomistischer Modellierung: Nachdem die Proteine rund um ein aktives Zentrum aufgebaut wurden, erzeugt das mit Proteindaten trainierte Modell die vollständigen Proteinmolekül-Strukturen. Schritt für Schritt kann dieses Grundgerüst mittels weiterer Modelle noch zusätzlich verfeinert werden, bis die maßgeschneiderten chemisch aktiven Elemente darin hochpräzise angeordnet sind.
Bisher hat man eine präzise Platzierung chemisch aktiver Elemente auf Angström-Niveau (1 Angström entspricht 0,1 Nanometer) erreicht. Im Labor hat sich auch bereits die Effizienz gezeigt: Von 35 getesteten Sequenzen lieferten alle aktive Enzyme für unterschiedliche Reaktionstypen. Es stellte sich heraus, dass diese Enzyme nicht nur schneller arbeiten, sondern auch Temperaturen von über 90 Grad Celsius standhalten. Das macht sie für den industriellen Einsatz besonders interessant, wo Hitze oft eine Herausforderung ist.
Co-Erstautor Adrian Tripp vom Institut für Biochemie der TU Graz betonte: "Die Natur bringt durch Evolution zwar selbst eine große Zahl an Enzymen hervor, doch das braucht Zeit. Mit unserem Ansatz können wir diesen Prozess massiv beschleunigen." Und das sei nicht nur ein Gewinn für die Wissenschaft, sondern auch für die Industrie und Umwelt.
( S E R V I C E - M. Braun, A. Tripp, M. Chakatok, G. Oberdorfer et al.: "Computational enzyme design by catalytic motif scaffolding", In: "Nature", DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09747-9
GRAZ - ÖSTERREICH: FOTO: APA/IBC - TU GRAZ
