Was bedeutet Immunität?
Durch das Zusammenspiel der gesamten Immunabwehr gibt es einen Zustand, in dem die Person einem Erreger eine Form von Resistenz entgegensetzt, also einen Zustand auslöst, der die Infektion schwerer macht oder gar verhindert. Es gibt zwei Arten von Immunität: Die vollständige Immunität verhindert vollkommen, dass sich das Virus überhaupt wieder vermehren kann. Weil das Virus abgefangen wird, bevor es überhaupt zu den Zellen kommt. Die zweite Form von Immunität ist, dass das Virus die Zellen zwar infiziert, aber der Verlauf der Erkrankung durch sogenannte Gedächtniszellen viel milder ist. Es gibt Gedächtnis-T-Zellen und Gedächtnis-B-Zellen, die sich spezifisch mit dem Virus auskennen und anspringen. Während am Anfang nur eine naive Gedächtnis-Zelle vorhanden war, hat sich diese bei der ersten Infektion vermehrt. Dadurch dass man nun nicht mehr nur eine Gedächtnis-Zelle hat, sondern viele, verläuft die Immunreaktion bei der zweiten Infektion schneller.
Es gibt die sogenannten B-Zellen und T-Zellen, die bei der Immunabwehr eine Rolle spielen. Antikörper werden von B-Zellen produziert. Wie läuft eine solche Immunreaktion ab?
Antikörper sind eine spezielle Art von Proteinen, sogenannte Immunglobuline. Sie haben sehr spezifische Bindungsstellen, die mit der Struktur von Erregern eine Bindung eingehen können. Bei den Viren ist der entscheidende Punkt, dass das Virus seine genetische Information in die Zelle hineinschleusen muss. Die Viren missbrauchen die Zelle mehr oder weniger wie ein Flugzeugentführer ein Flugzeug, um Virusproteine zu produzieren. Unsere Antikörper haben die Fähigkeit, bei den Viren genau diese Stelle zu verkleben, wo das Virus erstmalig an die Zelle andockt, um in die Zelle hineinzugelangen. Wenn wir Antikörper gegen Viren bilden, die genau diese Schlüssel-Schloss-Stelle blockieren, dann können die Antikörper durch die Anlagerung die Infektion der Zelle verhindern.
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Antikörper stellen nicht die gesamte Immunabwehr des Körpers dar. Sie sind in erster Linie im Blut und haben dort eine neutralisierende Wirkung. Bei einem respiratorischen Virus wie SARS-CoV-2 ist das grundsätzlich anders. Dieses Virus kommt über die Atemwege und infiziert die oberflächlichen Zellen der Schleimhäute. Gerade in der Schleimhaut braucht es auch eine andere Form von Immunität und das ist die zelluläre Immunität: Bei der Abwehr gegen ein Virus gibt es eine Phase, in der sich jede Zelle ein bisschen helfen kann, mit dem sogenannten Interferon. Dann gibt es natürliche Killerzellen, die sich um das Virus kümmern. Diese Killerzellen sind aber nicht auf das Virus spezialisiert. Und es gibt die sogenannten T-Zellen. Sie gehen ins Gewebe und bewirken eine zelluläre Immunreaktion. T-Zellen können im Gegensatz zu Antikörpern die bereits mit dem Virus infizierte Zelle zerstören. Wir wissen inzwischen, dass wenn die Immunreaktion in ihrer Abfolge aus der Balance gerät, es wahrscheinlich zu schweren COVID-19-Verläufen kommt. Während der Verlauf milder ist, wenn die Phasen nicht aus dem Gleichgewicht geraten. Die Schwere der Erkrankung passiert auch durch eine sogenannte Immunpathogenese. Es ist also nicht nur das Virus allein, das uns krank macht, sondern ebenfalls eine überschießende Immunreaktion.
Inwieweit sinkt mit zunehmenden Alter die Fähigkeit, eine Immunreaktion gegen ein Virus zu kreieren, das der Körper zuvor noch nie gesehen hat?
Wären nur Kinder auf dieser Welt, hätten wir mit diesem neuen Virus überhaupt kein Problem. Weil das kindliche Immunsystem sehr effizient darin ist, eine Erstinfektion durchzumachen. Wir nehmen an, dass Kinder sich weniger mit Antikörpern, sondern mit anderen Teilen ihres Immunsystems sehr viel effizienter wehren als ältere Menschen. Das Virus wird schon viel früher in der Schleimhaut gestoppt und verursacht dann nur eine relativ milde Infektion des oberen Atemtraktes.
Wir glauben, dass SARS-CoV-2 bei älteren Menschen einen schwereren Verlauf auslöst, weil das ältere Immunsystem nicht gewohnt ist, sich zum ersten Mal mit einem völlig fremden Virus auseinanderzusetzen. In der Regel muss das Immunsystem das auch nicht mehr tun. Wenn man einen hohen Grad eines immunologischen Gedächtnisses gegen andere Erreger hat, ist die Gefahr einer überschießenden Immunreaktion gegen einen neuen Erreger höher. Die Schwelle, dass die Immunabwehr aktiviert wird, ist niedriger, weil viel mehr Gedächtniszellen vorhanden sind. In Verbindung mit einer bestimmten genetischen Prädisposition besteht das Risiko, dass das immunologische Gedächtnis gegen andere Erreger Radau schlägt und Entzündungen verursacht, wenn das neue Virus kommt. Wie Raudis im Fußballstadion verursachen diese Zellen Schaden, aber die Immunabwehr ist nicht spezifisch genug, um das Virus daran zu hindern, sich zu vermehren. Das ist wahrscheinlich der Grund, warum das wirksamste Medikament, das wir momentan im Fall von schweren Verläufen haben, Kortison ist. Das heißt, Immunsuppressiva wirken derzeit am besten. Das Problem ist, das das Auftauchen von SARS-CoV-2 in einer massiv überalterten Gesellschaft passiert ist.
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Wie lange können Plasmazellen die Antikörper gegen ein bestimmtes Virus produzieren?
Stellen wir uns das so vor: Ein Mensch hat irgendwo im Atemtrakt eine B-Zelle, die dort schon seit Geburt lebt und an der Oberfläche schon Antikörper gegen SARS-CoV-2 hat. Das heißt, das Immunsystem hat schon für jeden möglichen Erreger irgendwo eine B-Zelle auf Lager, die eine Bindungsstelle hat, die ein bestimmtes Virus spezifisch erkennt. Leider haben wir von diesen sogenannten naiven B-Zellen nicht sehr viele. Es ist spannend zu sehen, dass bevor ein Virus zum ersten Mal aufgetreten ist, unser Immunsystem schon darauf vorbereitet war. Wenn man infiziert wird, kommt genau die B-Zelle, die dieses Virus erkennt, irgendwie plötzlich zu dem Virus, wird aktiviert und sagt: „Da ist mein Virus. Ich habe mein ganzes Leben lang auf dieses Virus gewartet“. Die Zelle produziert jetzt auf diese Bindung Antikörper. Wenn diese Zelle mitbekommt, dass das Ganze in einem größeren Immungeschehen passiert und Hilfe von anderen Zellen bekommt, erkennt sie, dass es etwas Ernstes ist. Dann macht sie diese Antikörperproduktion dauerhaft. Das ist noch eine kurzlebige Plasmazelle. Die Infektion geht vorüber und heilt aus. Wie lange man jetzt immun ist, hat damit zu tun, wie viele Plasmazellen aktiviert wurden, weil nicht alle Plasmazellen langlebig werden.
Bei einer typischen Infektion wie bei Masern, werden ganz viele verschiedene Zellen infiziert. Es ist für unser Immunsystem unfassbar anstrengend die Maserninfektion zu überwinden, sogar noch anstrengender als SARS-CoV-2. Wir brauchen 20 bis 30 Prozent an Zellen des Immunsystems, um Masern abzuwehren. Wenn wir die Infektion überstehen, haben wir den Vorteil, dass sich so viele Zellen mit dem Virus auseinandergesetzt haben müssen, dass die Menge der langlebigen Plasmazellen danach sehr hoch ist. Diese langlebigen Plasmazellen wandern dann ins Knochenmark und produzieren ein Leben lang Antikörper. Wenn ein Mensch die Masern durchmacht, ist er daher ein Leben lang immun. Bei allen Infektionen, die sehr umfassend für das Immunsystem sind, ist das so.
Inwieweit kann das auch auf schwere Verläufe von COVID-19 zutreffen?
Die Dauer, in der ein Mensch neutralisierende Antikörper hat, ist höher, wenn er schwerer krank war. Für diejenigen, die sich mit Viren und dem Immunsystem auskennen, war das überhaupt nicht überraschend. Wenn das Virus mehr Zellen im Körper infiziert - sprich, wenn die ganze Lunge mit dem Virus voll ist -, müssen sich insgesamt viel mehr B-Zellen mit dem Virus auseinandersetzen und die Menge der Plasmazellen, die Antikörper produzieren, ist höher. Damit ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass diese Antikörper länger bestehen bleiben beziehungsweise dass mehr Zellen langlebige Plasmazellen werden. Dieses Virus bricht also nicht, wie oft fälschlicherweise gedacht, sämtliche Regeln der Virologie und des Immunsystems. Eine lebenslange Immunität wie bei den Masern haben wir bei diesem Virus aber nicht.
Und wie sieht es bei einem milden Verlauf von COVID-19 aus?
Wenn jemand moderat bis mild erkrankt ist und die Infektion im Nasen- und Rachenbereich stattfindet, aber keine schwere Pneumonie erfolgt, dann haben wir in Bezug auf die langlebige Immunität ein Problem. Das ist genauso wie bei den anderen saisonalen Corona-Viren. Diese respiratorischen Infekte spielen sich vor allem im Atemtrakt ab, aber nicht in den anderen Zellen des Körpers wie der Leber oder den Nieren. Die Immunität, die dann übrig bleibt, ist nicht sehr langlebig. Das ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass nur ein Bruchteil der Plasmazellen, langlebig geworden ist. Die Langlebigkeit hört irgendwann auf, wenn es nur wenige langlebige Plasmazellen gibt.
Es gibt mehrere vielversprechende COVID-19-Impfstoffkandidaten: Vakzine auf Basis von mRNA und Vektor-Vakzine mit Adenoviren von Schimpansen, um den genetischen Code des SARS-CoV-2-Spike-Proteins in die Zellen zu bringen. Wie funktionieren diese Vakzine?
Irgendwie muss sich das Immunsystem auf möglichst sicherem Weg mit Bestandteilen des Virus auseinandersetzen. Das Spike-Protein ist ein guter Ort, weil die Antikörper an diesem Protein an einer sehr spezifischen Stelle anbinden und das Virus durch das Blockieren dieser Stelle nicht mehr in die Zelle eindringen kann. Die Idee hinter den Impfstoffen mit mRNA und Vektoren ist folgende: Man will die Zellen im Körper des Geimpften dazu bringen, dieses Spike-Protein zu produzieren. Und daraufhin erkennt das Immunsystem das Protein als fremd und bildet Antikörper. Dazu muss man den genetischen Code in die Zelle hineinschleusen. Das macht man beim mRNA-Impfstoff, indem man diese mRNA direkt zur Zelle bringt. Die Zelle schreibt den genetischen Code des Spike-Proteins ab. Es kommt an der geimpften Stelle zu einer Immunreaktion, weil die Zellen, die die mRNA bekommen haben, plötzlich das Spike-Protein bilden. Bei der Vektor-Impfung ist das ähnlich. Da benutzt man die Hülle eines Adenovirus, um das genetische Material von SARS-CoV-2 in die Zelle zu bringen, das dann wiederum zur Bildung des Spike-Proteins durch die Zelle führt.
An welchen anderen Impfstoffen wird derzeit geforscht?
Impfstoffe auf Proteinbasis, wie es bei der FSME-Impfung der Fall ist, sind ebenfalls schon auf dem Weg. Dieser Impfstoff ist im Prinzip ein stark zerkleinertes Virus, der die Proteine des Virus enthält. Proteinbasierte Impfstoffe zu bauen, hätte viel länger gedauert, weil die Produktion aufwendiger ist.
Inwieweit unterscheidet sich die Immunreaktion bei diesen Vakzinen von jenen einer natürlichen Infektion?
Die naive B-Zelle oder T-Zelle erkennt das Spike-Protein und kann nicht unterscheiden, ob die Zelle vom Virus infiziert wurde oder es sich um eingeschleuste mRNA handelt. Für die immunreagierende Zelle ist es egal, ob die Infektion mit mRNA, einem Vektor oder natürlich passiert ist. Sie beginnt trotzdem ihre Funktion wahrzunehmen. Autoimmunreaktionen kann man im Rahmen von Immunreaktionen gegen Viren nie hundertprozentig ausschließen. Aber die mRNA- und Vektor-Vakzine sind ein Weg, dass sich das Immunsystem nur gegen das Spike-Protein und nicht gegen die anderen viralen Proteine von SARS-CoV-2 wehrt. Es ist daher eine sehr zielgerichtete Immunantwort, die dem Immunsystem nur den Teil präsentiert, den wir wirklich brauchen, um dann neutralisierende Antikörper zu bilden.
Ist die Immunantwort bei Impfstoffen eine stärkere?
Die Stärke der Immunreaktion ist bei einem Vakzin typischerweise schwächer als bei der natürlichen Infektion, weil bei der natürlichen Infektion viel mehr Zellen infiziert werden. Wenn geimpft wird, ist die Wirkung der Immunreaktion wahrscheinlich nicht so übermäßig stark, dass man mit einer Impfung ein Leben lang geschützt ist. Das würde gegen alles sprechen, was wir von dem Virus und der Immunreaktion wissen. Man muss damit rechnen, dass man Auffrischungsimpfungen braucht. Es könnte durchaus sein, dass man die Impfung jährlich braucht. Das muss man erst beobachten.
Inwieweit können die sich in Entwicklung befindenden Impfstoffe vor einer Infektion schützen oder nur vor Symptomen?
Man hat gezeigt, dass der Impfstoff neutralisierende Antikörper induziert. Wahrscheinlich ist es also eine Immunität, die für eine bestimmte Zeit vor jeglicher Infektion schützt. Wenn die Immunität weniger wird, könnte es sein, dass man wieder Symptome hat. Aber es wird die Schwere des Krankheitsverlaufes abgemildert und die Dauer, in der man das Virus ausscheidet, verkürzt. Wir gehen im Moment davon aus, dass der Impfstoff sehr wohl dazu führt, die Infektion ganz früh abzuwürgen.
Welche Erfahrungsberichte gibt es in Bezug auf SARS-CoV-2 und Immunität?
Es gibt eine sehr interessante Studie. Auf einem Fischerboot mit über 100 Besatzungsmitgliedern gab es einen Ausbruch, der wissenschaftlich dokumentiert wurde. Drei Personen auf dem Schiff haben überhaupt keine Infektion bekommen, während fast alle anderen nachweislich infiziert wurden. Diese drei Personen haben zuvor eine SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht. Damit ist der Beweis erbracht, dass das, was für die saisonalen Corona-Viren gilt auch für SARS-CoV-2 gilt. Es gibt einen bestimmten Zeitraum, in dem das Zusammenspiel von Immunität so gut ist und neutralisierende Antikörper ausgeschüttet werden, dass ein Mensch gar nicht mehr infizierbar ist. Das Virus kann sich nicht vermehren. Es gibt dann sicher eine Phase, in der die Immunität durch die Antikörperbildung langsam weniger wird und man im Prinzip wieder Reinfektionen bekommen kann.
Was konnte man bei Reinfektionen mit SARS-CoV-2 bisher beobachten?
Die meisten Verläufe dieser Reinfektionen waren beim ersten Mal mild und sind auch beim zweiten Mal mild. Wenn bei einem milden Verlauf die primäre Immunantwort, beispielsweise mit den natürlichen Killerzellen und der zellulären Immunreaktion, stark ist, ist die Gesamtmenge der B-Zellen und damit der Antikörper niedriger. Es ist kaum vorstellbar, dass es Personen gibt, die überhaupt keine Antikörper bilden. Bei jeder erfolgreichen Abwehr einer Virusinfektion werden Antikörper gebildet. Aber es kann sein, dass die Menge an Plasmazellen so gering ist, weil andere Teile des Immunsystems sich schon so gut gewehrt haben, dass die vor allem Antikörper mit nicht-sensitiven Antikörpertests nicht mehr detektiert werden können. Diese Person hat also sehr wenig Plasmazellen gebildet und schon gar keine langlebigen Plasmazellen. Man geht momentan davon aus, dass genau diese Menschen eher früher wieder Reinfektionen bekommen können. Was man sehr selten gesehen hat, sind Leute, die beim ersten Mal einen schweren Verlauf hatten und dann reinfiziert worden sind. Derzeit weiß ich erst von einem Bericht aus Holland, bei dem ein Mann bei der zweiten Infektion ins Krankenhaus musste. Im Einzelfall ist das schon einmal möglich. Aber es gibt sicher auch in diesem Fall eine Form von Immunität.
Wie kann es passieren, dass ein junger Mensch ohne Vorerkrankung einen schweren Verlauf erlebt?
Es passiert dann eben doch, dass ein junger Mensch mit Mitte 20, der Marathonläufer ist, eine intensivmedizinische Betreuung braucht. Und man fragt sich: „Was ist jetzt los? Dieser Fall passt gar nicht in unser Modell“. Wenn es bei einem so jungen Menschen zu einer überschießenden Immunreaktion kommt, spielen wahrscheinlich genetische Faktoren, die man noch nicht kennt, eine Rolle.
Warum ist ein Impfstoff so wichtig, wenn es um die sogenannte Herdenimmunität geht?
Wir müssen irgendwie auf künstlichem Weg die Herdenimmunität und Immunitätsbildung beschleunigen. Die Die Dunkelzifferstudie, an der wir maßgeblich beteiligt waren, zeigt, dass wir noch viele Jahre lang das machen müssten, was wir jetzt tun, wenn wir auf natürlichem Weg die österreichische Bevölkerung immun bekommen wollen. Also immer wieder strenge Maßnahmen setzen, dann wieder lockern und so weiter. Wenn wir das beenden wollen, kommt man um einen Impfstoff nicht herum. Man kann auch nur lockere Maßnahmen setzen wie in Schweden, aber das kostet viele tausend Tote.
Inwieweit kann eine schnellere Zulassung genauso sicher sein?
Durch die Brisanz im Moment ist der Zulassungsprozess beschleunigt, aber das heißt nicht, dass die Prüfung nicht gut funktioniert. Die Sicherheitsdaten müssen genau unter die Lupe genommen werden. Aber es gibt einen Impfstoff, der wirkt und sehr sicher zu sein scheint. Wir haben übrigens Glück im Unglück gehabt. Es hätte auch sein können, dass die Pandemie von einem Virus ausgelöst wird, das sich sehr schnell und stark verändert. Dass es nach nicht einmal einem Jahr schon einen ersten Impfstoffkandidaten gibt, der an einer Region ansetzt, an der das Virus sich kaum verändert, ist ein glückliches Zusammenspiel. Bei anderen Viren sucht man seit Jahrzehnten nach Impfstoffen und es funktioniert überhaupt nicht.
